Die Oxetane zeigen eine leichte Verbreiterung der C-C-C-Bindungswinkel des Außenrings und ein geringes Maß an Faltenbildung (gemessen durch den Flächenwinkel θ). In der Gasphase deuten die mikrowellenspektroskopischen Daten darauf hin, dass das ursprüngliche Oxetan eine effektiv planare Struktur mit einer niedrigen Faltungsinversionsbarriere aufweist. Die Substitution in der 3-Position führt zu verstärkten Ätiolationswechselwirkungen mit benachbarten Methylengruppen, so dass in vielen Strukturen eine stärkere Schrumpfung (Faltung) des Oxetanrings zu beobachten ist. Dennoch ist der Schrumpfungs-(Faltungs)-Winkel immer noch sehr klein, was eine größere strukturelle Nähe zwischen den Oxetan- und Carbonyl-Einheiten ermöglicht.
Die physikalisch-chemischen und pharmakokinetischen Eigenschaften von Wirkstoffen werden bei modernen Arzneimittelentdeckungsprojekten routinemäßig bereits in einem frühen Stadium des Entdeckungsprozesses untersucht, und ihre Optimierung wird zunehmend parallel zur Zielaffinität und Selektivität durchgeführt. Diese mehrdimensionale Optimierungsstrategie verbessert den erfolgreichen Übergang von der Entdeckung von Leitsubstanzen zur frühen In-vivo-Analyse potenzieller Arzneimittelkandidaten erheblich. Dennoch bleibt die Optimierung der Verbindungseigenschaften eine große Herausforderung in der medizinischen Chemie. Daher sind kleine Molekülteile, die leicht auf Moleküle aufgepfropft werden können und die Eigenschaften der Verbindung in vorhersehbarer Weise modulieren, von großem Interesse. Oxetane sind eine solche Komponente. Bisher war die Synthese von Oxetanen mühsam und es gab Bedenken hinsichtlich ihrer metabolischen Stabilität, so dass sie nur sparsam verwendet wurden. Im Vergleich zu anderen viergliedrigen Heterocyclen haben Oxetane in der synthetischen und medizinischen Chemie besonderes Interesse geweckt.
Das bekannteste oxetanhaltige Naturprodukt ist Paclitaxel, das auch die einzige biologisch aktive Oxetanverbindung ist, die von der FDA zugelassen wurde (Abb. 3). Die Oxetangruppe, die oft unter dem Markennamen Taxol bekannt ist, verleiht dem Produkt Dreidimensionalität, und das negativ geladene Sauerstoffatom verleiht dem Oxetan eine starke elektronenziehende Wirkung, die sich über zwei kurze σ-Bindungen zur 3-Position ausbreitet. So konnte gezeigt werden, dass α-Oxetane durch ihren Elektronenentzugseffekt den pKa-Wert von Aminen von 9,9 auf 7,2 um 2,7 Einheiten (d. h. eine etwa 500-fache Verringerung der Basizität) senken. Darüber hinaus haben Hayes und Kollegen (AstraZeneca) kürzlich gezeigt, dass ausgewählte Oxetanverbindungen durch die menschliche mikrosomale Epoxidhydrolase (mEH) abgebaut werden. Dabei handelt es sich um ein Nicht-Epoxid-Substrat, das von der mEH abgebaut wird, was möglicherweise dazu führt, dass die Cytochrom-P450-Enzyme (CYP) nicht mehr gespült werden müssen, was insofern problematisch sein kann, als unerwünschte und unvorhersehbare Arzneimittelwechselwirkungen zu Hepatotoxizität bei gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln führen können.
Die hohe Steifigkeit der kleineren Ringe in Verbindung mit negativ geladenen Sauerstoffatomen macht Oxetansubstrate auch potenziell instabil gegenüber ringöffnenden Abbauprozessen, insbesondere unter sauren Bedingungen. Die Stabilität von Oxetanen wird in der Regel durch ihr Substitutionsmuster bestimmt, wobei 3,3-disubstituierte Beispiele am stabilsten sind, da der Weg des externen nukleophilen Reagenzes zum C-O σ*-Antibindungsorbital durch den Substituentenraum blockiert ist. Die Instabilität einer bestimmten Verbindung kann auch von lokalen Strukturmerkmalen abhängen, einschließlich des Vorhandenseins anderer basischer Stellen. Interne nukleophile Reagenzien können auch zu einem Zyklisierungsprozess führen, der eine der Synthesemethoden für Oxetane ist.